Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori, kombinacije. ACE inhibitori, blokatori kalcijevih kanala i diuretici, ATC kod: C09BX01.
AMLOPRESSIN PLUS je kombinacija tri antihipertenzivna lijeka s komplementarnim mehanizmima, za kontrolu krvnog pritiska u pacijenata s hipertenzijom. So perindopril tert-butilamin je inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima, indapamid, hlorosulfamoilni diuretik, a amlodipin je inhibitor influksa kalcijevih iona iz dihidropiridinske grupe.
Farmakološke karakteristike AMLOPRESSINA PLUS proistekle su iz karakteristika svake od komponenti kada se one primjenjuju zasebno. Dodatno, kombinacija perindoprila/indapamida stvara aditivnu sinergiju antihipertenzivnih efekata obje komponente.
Mehanizam djelovanja
Perindopril:
Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitor), koji konvertira angiotenzin I u angiotenzin II, vazokonstriktivnu supstancu; dodatno, enzim stimulira sekreciju aldosterona iz kore nadbubrega, kao i razgradnju bradikinina, vazodilatatorne supstance, do neaktivnih heptapeptida.
Ovo rezultira:
- Smanjenjem sekrecije aldosterona;
- Povećanjem aktivnosti renina u plazmi, jer aldosteron više ne potiče negativnu povratnu spregu;
- Smanjenjem ukupnog perifernog otpora, s preferencijalnim djelovanjem na vaskularni sistem u mišićima i bubrezima, bez popratne retencije soli i vode ili refleksne tahikardije, pri hroničnoj terapiji.
Antihipertenzivni efekt perindoprila također se javlja i u pacijenata s niskim ili normalnim koncentracijama renina.
Perindopril djeluje putem svog aktivnog metabolita perindoprilata. Drugi metaboliti nisu aktivni.
Perindopril smanjuje rad srca:
- Vazodilatatornim djelovanjem na vene, vjerovatno uzrokovanim promjenama u metabolizmu prostaglandina: smanjenje prethodnog (volumnog) opterećenja srca – preload;
- Smanjenjem ukupnog perifernog otpora: smanjenje naknadnog (tlačnog) opterećenja srca – afterload.
Ispitivanja provedena u pacijenata s insuficijencijom srca pokazala su:
- Smanjenje pritisaka punjenja lijeve i desne komore srca;
- Smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora;
- Povećanje udarnog volumena srca – output i poboljšanje srčanog indeksa;
- Povećanje regionalnog protoka krvi u mišiću.
Rezultati testova opterećenja također pokazuju poboljšanje.
Indapamid:
Indapamid je derivat sulfonamida s indolskim prstenom, farmakološki srodan grupi tiazidnih diuretika. Indapamid inhibira reapsorpciju natrija u segmentu kortikalnog razrjeđenja. On povećava ekskreciju natrija i hlorida mokraćom, te u manjoj mjeri i ekskreciju kalija i magnezija, čime povećava izlučivanje mokraće i ima antihipertenzivno djelovanje.
Amlodipin:
Amlodipin je inhibitor influksa kalcijevih iona, iz dihidropiridinske grupe (blokator sporih kanala ili antagonist kalcijevih iona), i on inhibira transmembranski influks kalcijevih iona u srčani mišić i glatke mišiće krvnih sudova.
Farmakodinamički efekti
Perindopril/indapamid:
Kombinacija perindopril/indapamid u hipertenzivnih pacijenata ispoljava dozno-ovisni antihipertenzivni efekt na dijastolički i sistolički arterijski krvni pritisak, u ležećem ili u stojećem položaju, neovisno od starosne dobi pacijenata. U kliničkim ispitivanjima, istovremena primjena perindoprila i indapamida uzrokovala je sinergističke antihipertenzivne efekte, u odnosu na svaki od ovih lijekova primijenjen samostalno.
Perindopril:
Perindopril je aktivan pri svim stepenima hipertenzije: blagoj, umjerenoj i teškoj. Uočeno je snižavanje sistoličkog i dijastoličkog arterijskog pritiska u ležećem i stojećem položaju.
Antihipertenzivna aktivnost je maksimalna 4-6 sati nakon pojedinačne doze, a održava se tokom 24 sata.
Postoji visok stepen rezidualnog blokiranja angiotenzin konvertirajućeg enzima u toku 24 sata, približno 80%.
U pacijenata koji odgovaraju na terapiju, normalizacija krvnog pritiska postiže se nakon mjesec dana, što se održava bez pojave tahifilaksije.
Prekid liječenja nema povratni (rebound) efekt na hipertenziju.
Perindopril ima vazodilatatorna svojstva i obnavlja elastičnost glavnih arterijskih trunkusa, ispravlja histomorfometrijske promjene u rezistentnim arterijama, te izaziva smanjenje hipertrofije lijeve komore srca.
Ako je to potrebno, dodavanje tiazidnog diuretika dovodi do aditivne sinergije.
Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima s tiazidnim diuretikom smanjuje rizik od hipokalijemije povezane s primjenom samog diuretika.
Indapamid:
Indapamid, primijenjen kao monoterapija, ima antihipertenzivni efekt koji traje 24 sata. Ovaj efekt se javlja kod doza pri kojima su diuretska svojstva minimalna.
Njegovo antihipertenzivno djelovanje proporcionalno je poboljšanju prilagođenosti arterija i smanjenju ukupnog i arteriolarnog perifernog vaskularnog otpora.
Indapamid smanjuje hipertrofiju lijeve komore srca.
Kad se prekorači doza tiazidnog diuretika i tiazidima srodnih diuretika, antihipertenzivni efekt dostiže plato, dok se nastavlja povećanje neželjenih efekata. Ako liječenje nije efikasno, dozu ne treba povećavati.
Osim toga, dokazano je da indapamid u hipertenzivnih pacijenata, kratkoročno, srednjoročno i dugoročno:
- Nema efekt na metabolizam masti: triglicerida, LDL-holesterola i HDL-holesterola;
- Nema efekt na metabolizam ugljikohidrata, čak ni u hipertenzivnih pacijenata s dijabetesom.
Amlodipin:
Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na direktnom relaksirajućem efektu na glatke mišiće krvnih sudova. Tačan mehanizam kojim amlodipin dovodi do olakšanja kod angine pektoris nije u potpunosti utvrđen, međutim, amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje pomoću sljedeće dvije aktivnosti:
Amlodipin proširuje periferne arteriole i tako smanjuje ukupni periferni otpor (afterload), nasuprot kojeg srce radi. Budući da srčana frekvencija ostaje stabilna, ovo rasterećenje srca smanjuje potrošnju energije i potrebe za kisikom od strane miokarda.
Mehanizam djelovanja amlodipina također vjerovatno uključuje i proširenje glavnih koronarnih arterija i arteriola, i u normalnim i u ishemičnim područjima srca. Ovo proširenje povećava opskrbu miokarda kisikom u pacijenata sa spazmom koronarnih arterija (Prinzmetalova ili varijantna angina).
U pacijenata s hipertenzijom, doziranje jedanput na dan osigurava klinički značajna smanjenja krvnog pritiska, i u ležećem i u stojećem položaju, tokom 24-satnog perioda. Zbog postepenog početka djelovanja, akutna hipotenzija nije svojstvena za primjenu amlodipina.
Amlodipin nije povezan s bilo kakvim neželjenim metaboličkim efektima ili promjenama lipida u plazmi, pa je prikladan za primjenu u pacijenata s astmom, dijabetesom i gihtom.
Klinička efikasnost i sigurnost
Efekti fiksne kombinacije perindopril/indapamid/amlodipin na morbiditet i mortalitet nisu ispitivani.
Perindopril/indapamid:
PICXEL, multicentrično, randomizirano, dvostruko-slijepo, aktivno-kontrolisano ispitivanje, ocjenjivalo je (ehokardiografski) efekt kombinacije perindoprila/indapamida na hipertrofiju lijeve komore - LVH (od eng. Left Ventricular Hypertrophy - LVH), u odnosu na efekt monoterapije s enalaprilom.
U PICXEL studiji, hipertenzivni pacijenti s LVH (definirano kao maseni indeks lijeve komore – LVMI (od eng. Left Ventricular Mass Index - LVMI) >120 g/m² u muškaraca i >100 g/m² u žena) bili su randomizirani za 2 mg perindopril tert-butilamina (ekvivalentno s 2,5 mg perindopril-arginina)/indapamida 0,625 mg ili za enalapril 10 mg, jedanput na dan, za liječenje tokom jedne godine. Doza je prilagođena prema kontroli krvnog pritiska, do 8 mg perindopril tert-butilamina (ekvivalentno 10 mg perindopril-arginina) i 2,5 mg indapamida ili 40 mg enalaprila, jedanput na dan. Samo je 34% ispitanika ostalo na terapiji s 2 mg perindopril tert-butilamina (ekvivalentno 2,5 mg perindopril arginina)/indapamida 0,625mg (u odnosu na 20% uz 10 mg enalaprila).
Na kraju liječenja, LVMI se značajno više smanjio u grupi koja je liječena s perindoprilom/indapamidom (-10,1 g/m²), nego u grupi koja je liječena enalaprilom (-1,1 g/m²) u cijeloj randomiziranoj populaciji pacijenata. Razlika između grupa u promjeni LVMI-a bila je -8,3 (95% CI [-11,5; -5,0], p<0,0001).
Bolji efekt na LVMI postignut je s višim dozama perindoprila/indapamida nego što su doze perindoprila/indapamida od 2,5 mg/0,625 mg i perindoprila/indapamida od 5 mg/1,25 mg.
U odnosu na krvni pritisak, procijenjene srednje razlike između grupa randomizirane populacije bile su: -5,8 mmHg (95% CI [-7,9 ; -3,7], p<0,0001) za sistolički pritisak, a -2,3 (95% CI [-3,6; -0,9], p=0,0004) za dijastolički krvni pritisak, u korist grupe s perindoprilom/indapamidom.
ADVANCE, multicentrično, internacionalno, randomizirano, 2x2 faktorijalno ispitivanje, imalo je za cilj odrediti korist snižavanja krvnog pritiska s fiksnom kombinacijom perindopril/indapamid u poređenju s placebom dodanim na postojeću standardnu terapiju (dvostruko-slijepo poređenje), kao i strategije intenzivne kontrole glukoze (ciljni HbA1c 6,5% ili manje) primjenom gliklazida MR naspram standardne kontrole glukoze (PROBE dizajn (od eng. Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation)), u odnosu na velike makrovaskularne i mikrovaskularne događaje u pacijenata s dijabetes melitusom tipa 2.
Primarni ishod se sastojao od velikih makrovaskularnih (kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar) i mikrovaskularnih događaja (pojava nove ili pogoršanje nefropatije i bolest oka).
Ukupno 11.140 pacijenata s dijabetes melitusom tipa 2 (srednje vrijednosti: dob 66 godina, BMI 28 kg/m2, trajanje dijabetesa 8 godina, HbA1c 7,5%, SBP/DBP 145/81 mmHg) bilo je uključeno u ispitivanje. Među ispitanicima, 83% je bilo hipertenzivno, 32% je imalo historiju makrovaskularne bolesti, a 10% historiju mikrovaskularne bolesti, dok je 27% je imalo mikroalbuminuriju. Istovremena terapija je uključivala lijekove za snižavanje krvnog pritiska (75%), lijekove za snižavanje lipida (35%, većinom statini 28%), aspirin ili druge antiagregacijske lijekove (47%).
Nakon 6 sedmica otvorenog perioda uključivanja, u kojem su pacijenti primali perindopril/indapamid i uobičajen lijek za snižavanje glukoze, ispitanici su randomizirani ili za nastavak liječenja placebom (n=5 571) ili za nastavak liječenja kombinacijom perindopril/indapamid (n=5 569).
Nakon prosječnog vremena praćenja (4,3 godine), liječenje kombinacijom perindopril/indapamid je rezultiralo značajnim smanjenjem relativnog rizika od 9% u odnosu na primarni ishod (95%CI [0,828;0,996], p=0,041).
Ova korist proizišla je iz značajnog smanjenja relativnog rizika od ukupne smrtnosti za 14% (95% CI [0,75; 0,98], p=0,025), od kardiovaskularnih smrti za 18% (95% CI [0,68; 0,98], p=0,027), te od ukupnih bubrežnih događaja za 21% (95% CI [0,74; 0,86], p<0,001), u grupi liječenoj kombinacijom perindoprilom/indapamidom, pri poređenju s placebo grupom.
U interesnoj podgrupi pacijenata s hipertenzijom, relativni rizik od kombiniranih makrovaskularnih i mikrovaskularnih događaja smanjen je za 9% (95% CI [0,82; 1,00], p=0,052), u grupi liječenoj kombinacijom perindopril/indapamid, pri poređenju s placebo grupom.
U grupi liječenoj kombinacijom perindopril/indapamid, također je značajno smanjen relativni rizik od ukupne smrtnosti za 16% (95% CI [0,73; 0,97], p=0,019), od kardiovaskularnih smrti za 20% (95%CI [0,66; 0,97], p=0,023) te od ukupnih bubrežnih događaja za 20% (95% CI [0,73; 0,87], p<0,001). pri poređenju s placebo grupom.
Koristi primjene lijekova za sniženje krvnog pritiska su neovisne od onih uočenih uz strategiju intenzivne kontrole glukoze.
Amlodipin:
Randomizirano, dvostruko-slijepo ispitivanje morbiditeta i mortaliteta, pod nazivom Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), provedeno je s ciljem poređenja novijih lijekova: amlodipina 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijevih kanala) ili lizinoprila 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao terapija prve linije, s tiazidnim diuretikom, hlortalidonom 12,5-25 mg/dan, u liječenju blage do umjerene hipertenzije.
Ukupno je bilo randomizirano 33.357 pacijenata s hipertenzijom, starijih od 55 godina, koji su praćeni u prosjeku 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (>6 mjeseci prije uključivanja) ili dokumentiranu drugu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ukupno 51,5%), dijatebes melitus tipa 2 (36,1%), HDL holesterol <35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogramom ili ehokardiogramom dijagnosticiranu hipertrofiju lijeve komore srca (20,9%), aktivno pušenje (21,9%).
Primarni ishod sastojao se od kompozita fatalne koronarne bolesti srca ili ne-fatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu između terapije koja se temeljila na amlodipinu i terapije koja se temeljila na hlortalidonu: RR 0,98 (95% CI [0,90-1,07] p=0,65). Među sekundarnim ishodima, incidenca zatajenja srca (komponenta kompozitnog kombiniranog kardiovaskularnog ishoda), bila je značajno viša u grupi liječenoj amlodipinom, pri poređenju s hlortalidonskom grupom (10,2% prema 7,7% RR 1,38, (95% CI [1,25-1,52] p<0,001)). Međutim, nije bilo značajnije razlike u mortalitetu zbog svih uzoraka, između amlodipinske i hlortalidonske grupe, RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02] p=0,20).
Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):
Dvije velike randomizirane, kontrolisane studije (ONTARGET (od eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (od eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u pacijenata s historijom kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti, ili dijabetes melitusa tipa 2 s pridruženim dokazima oštećenja krajnjih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u pacijenata s dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.
Ova ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan efekt na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećan rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije, pri poređenju s monoterapijom.
S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
Stoga se ne preporučuje istovremena primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora u pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (od eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno u svrhu testiranja dobrobiti dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili s blokatorom angiotenzin II receptora, u pacijenata s dijabetes melitusom tipa 2 i s hroničnom bolešću bubrega, s kardiovaskularnom bolešću, ili s oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto, zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar bili su brojčano učestaliji u grupi koja je primala aliskiren, nego u grupi koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su češće zabilježeni u grupi koja je primala aliskiren, nego u grupi koja je primala placebo.
Pedijatrijska populacija:
Nema dostupnih podataka s fiksnom kombinacijom perindopril/indapamid/amlodipin u djece.
Evropska agencija za lijekove izuzela je obavezu za podnošenje rezultata ispitivanja fiksne kombinacije perindopril/indapamid/amlodipin u liječenju hipertenzije u svim podgrupama pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
