Budući da KVEPIN ima nekoliko indikacija, sigurnosni profil lijeka potrebno je razmotriti uzimajući u obzir dijagnozu pojedinog pacijenta i dozu koja se primjenjuje.
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena kvetiapina u djece i adolescenata mlađih od 18 godina, zbog nedostatka podataka koji bi poduprli primjenu u toj dobnoj grupi. Klinička ispitivanja kvetiapina pokazala su, uz poznati sigurnosni profil utvrđen u odraslih (vidjeti dio 4.8.), da su se određeni neželjeni događaji pojavljivali s većom učestalošću u djece i adolescenata nego u odraslih (povećan apetit, elevacije serumskog prolaktina, povraćanje, rinitis i sinkopa) ili da mogu imati drugačije implikacije u djece i adolescenata (ekstrapiramidni simptomi i razdražljivost), a identificiran je i jedan koji prethodno nije primijećen u ispitivanjima u odraslih (povećanje krvnog pritiska). Uočene su i promjene u testovima funkcije štitne žlijezde u djece i adolescenata.
Osim toga, dugoročne sigurnosne posljedice liječenja kvetiapinom na rast i sazrijevanje nisu ispitivane dalje od 26 sedmica. Dugoročne posljedice na kognitivni i bihevioralni razvoj nisu poznate.
U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima djece i adolescentnih pacijenata, kvetiapin je bio povezan s povećanom incidencom ekstrapiramidalnih simptoma, pri poređenju s placebom u pacijenata liječenih zbog šizofrenije, bipolarne manije i bipolarne depresije (vidjeti dio 4.8.).
Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje
Depresija u bipolarnom poremećaju je povezana s povećanim rizikom od suicidalnih misli, samopovređivanja i suicida (događaji povezani sa suicidom). Rizik je prisutan sve dok se ne postigne značajna remisija. S obzirom da se poboljšanje ne mora javiti tokom prvih nekoliko ili više sedmica liječenja, pacijente treba pomno nadzirati sve dok ne dođe do takvog poboljšanja. Opće kliničko iskustvo je da se rizik od suicida može povećati u ranim fazama oporavka.
Dodatno, ljekari moraju razmotriti mogući rizik od događaja povezanih sa suicidom nakon naglog prekida
liječenja kvetiapinom, zbog poznatih faktora rizika za bolest koja se liječi.
Druga psihijatrijska stanja za koja se kvetiapin propisuje, također mogu biti povezana s povećanim rizikom od događaja u vezi sa suicidom. Povrh toga, ova stanja mogu biti komorbidna uz velike depresivne epizode. Pri liječenju pacijenata s drugim psihijatrijskim poremećajima, trebaju se stoga poduzeti iste mjere opreza kao i kod liječenja pacijenata s velikim depresivnim epizodama.
Poznato je da su pacijenti s anamnezom događaja povezanih sa suicidom, ili oni koji prije početka liječenja pokazuju značajan stepen suicidalne ideacije, izloženi većem riziku od suicidalnih misli ili pokušaja suicida, te se trebaju pažljivo pratiti tokom liječenja. Meta-analiza placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja primjene antidepresiva u odraslih pacijenata s psihijatrijskim poremećajima, pokazala je povećan rizik od suicidalnog ponašanja uz antidepresive, pri poređenju s placebom u pacijenata mlađih od 25 godina.
Pacijenti, naročito oni izloženi visokom riziku, uz terapiju lijekovima trebaju biti i pomno nadzirani, naročito u ranom liječenju i nakon promjena doze. Pacijenti (i njihovi njegovatelji) trebaju biti upozoreni na potrebu praćenja bilo kakvog kliničkog pogoršanja, suicidalnog ponašanja ili misli, kao i neobičnih promjena u ponašanju, te da odmah potraže ljekarski savjet ako su ovi simptomi prisutni.
U kratkoročnim placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima pacijenata s velikim depresivnim epizodama u bipolarnom poremećaju, uočen je povećan rizik od događaja povezanih sa suicidom u mladih odraslih pacijenata (mlađi od 25 godina) liječenih kvetiapinom, pri poređenju s onima koji su liječeni placebom (3,0% naspram 0%). Populacijsko retrospektivno ispitivanje kvetiapina u pacijenata s velikim depresivnim poremećajem, pokazalo je povećan rizik od samopovređivanja i suicida u pacijenata u dobi od 25 do 64 godine bez anamneze samopovređivanja tokom primjene kvetiapina s drugim antidepresivima.
Metabolički rizik
S obzirom na rizik od pogoršanja metaboličkog profila koji je primijećen u kliničkim ispitivanjima, a koji uključuje promjene tjelesne težine, glukoze u krvi (vidjeti dio o hiperglikemiji) i lipida, potrebno je ocijeniti metaboličke parametre u pacijenata na početku liječenja, a promjene tih parametara treba redovno kontrolirati tokom liječenja. Pogoršanje tih parametara treba zbrinjavati kako je klinički primjereno (vidjeti također dio 4.8.).
Ekstrapiramidalni simptomi
U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima odraslih pacijenata, kvetiapin je bio povezan s povećanom incidencom ekstrapiramidalnih simptoma (EPS), pri poređenju s placebom u pacijenata liječenih zbog velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju (vidjeti dijelove 4.8. i 5.1.).
Primjena kvetiapina povezana je s razvojem akatizije, koju karakterizira subjektivno neugodan ili mučan nemir, te potreba za kretanjem često praćena nemogućnošću mirnog sjedenja ili stajanja. Ovo će se najvjerovatnije pojaviti unutar prvih nekoliko sedmica liječenja. U pacijenata u kojih se pojave ovi simptomi povećanje doze može biti štetno.
Tardivna diskinezija
Ako se pojave znaci i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid primjene kvetiapina. Simptomi tardivne diskinezije mogu se pogoršati ili čak nastati nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 4.8.).
Somnolencija i omaglica
Liječenje kvetiapinom povezano je sa somnolencijom i srodnim simptomima, kao što je sedacija (vidjeti dio 4.8.). U kliničkim ispitivanjima liječenja pacijenata s bipolarnom depresijom, ovi simptomi obično su nastupali unutar prva tri dana liječenja i pretežno su bili blagog do umjerenog intenziteta. Pacijentima koji osjete somnolenciju jačeg intenziteta, može biti potrebna češća kontrola tokom najmanje 2 sedmice od pojave somnolencije, ili dok se simptomi ne poboljšaju, a možda će trebati razmotriti i prekid liječenja.
Ortostatska hipotenzija
Liječenje kvetiapinom povezano je s ortostatskom hipotenzijom i posljedičnom omaglicom (vidjeti dio 4.8.), koja se poput somnolencije obično javlja tokom početnog perioda titracije doze. Ovo može povećati incidencu akcidentalnih povreda (padovi), naročito u starijoj populaciji. Stoga, pacijente treba savjetovati budu oprezni sve dok se ne upoznaju s mogućim efektima lijeka.
Kvetiapin treba primjenjivati oprezno u pacijenata s poznatom kardiovaskularnom bolešću, cerebrovaskularnom bolešću, ili s drugim stanjima koja su predispozicija za hipotenziju. Ako dođe do ortostatske hipotenzije, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili postepeniju titraciju doze, naročito u pacijenata s inherentnom kardiovaskularnom bolešću.
Sindrom apneje u snu
Sindrom apneje u snu zabilježen je u pacijenata koji primjenjuju kvetiapin. U pacijenata koji istovremeno primaju depresore centralnog nervnog sistema i koji imaju anamnezu apneje u snu ili su pod rizikom za njenu pojavu, poput osoba s prekomjernom tjelesnom težinom/gojaznih osoba ili muškaraca, kvetiapin treba primjenjivati s oprezom.
Napadi
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije bilo razlike u incidenci napada u pacijenata liječenih kvetiapinom i pacijenata liječenih placebom. Nema dostupnih podataka o incidenci napada u pacijenata s anamnezom takvih poremećaja. Kao i u slučaju drugih antipsihotika, preporučuje se oprez pri liječenju pacijenata s anamnezom napada (vidjeti dio 4..8.).
Neuroleptički maligni sindrom
Neuroleptički maligni sindrom povezan je s liječenjem antipsihoticima, uključujući i kvetiapin (vidjeti dio 4.8.). Kliničke manifestacije obuhvaćaju hipertermiju, promijenjeni mentalni status, ukočenost mišića, nestabilnost autonomnog nervnog sistema i povećanu kreatin fosfokinazu. U takvom slučaju, primjenu kvetiapina treba prekinuti i primijeniti odgovarajuće medicinsko liječenje.
Teška neutropenija i agranulocitoza
U kliničkim ispitivanjima kvetiapina prijavljena je teška neutropenija (broj neutrofila <0,5 x 109/L). U većini slučajeva, teška neutropenija javljala se unutar nekoliko mjeseci od početka liječenja kvetiapinom. Nije bilo očigledne povezanosti s dozom kvetiapina. Tokom primjene nakon stavljanja lijeka u promet, neki slučajevi bili su fatalni. Mogući faktori rizika za neutropeniju su već postojeći niski broj bijelih krvnih ćelija (leukocita) i anamneza neutropenije uzrokovane lijekovima. Međutim, bilo je i slučajeva koji su se događali u pacijenata bez prethodnog postojanja faktora rizika. Primjenu kvetiapina treba prekinuti u pacijenata s brojem neutrofila <1,0 x 109/L. Pacijente treba promatrati u odnosu na znakove i simptome infekcije i kontrolirati broj neutrofila (dok oni ne premaše broj od 1,5 x 109/L) (vidjeti dio 5.1.).
Neutropeniju je potrebno razmotriti u pacijenata koji imaju infekciju ili vrućicu, naročito u odsutnosti očitih faktora predispozicije, te ju je potrebno liječiti kako je klinički primjereno.
Pacijente treba savjetovati da odmah prijave pojavu znakova/simptoma koji odgovaraju agranulocitozi ili infekciji (npr. vrućicu, slabost, letargiju ili grlobolju), u bilo kojem trenutku tokom terapije kvetiapinom. U takvih pacijenata treba odmah provjeriti broj bijelih krvnih ćelija i apsolutni broj neutrofila, naročito u odsutnosti faktora predispozicije.
Antiholinergički (muskarinski) efekti
Norkvetiapin, aktivni metabolit kvetiapina, ima umjeren do jak afinitet za nekoliko podvrsta muskarinskih receptora. To doprinosi razvoju neželjenih djelovanja koja su posljedica antiholinergičkih efekata kada se kvetiapin primjenjuje u preporučenim dozama, kada se primjenjuje istovremeno s drugim lijekovima koji imaju antiholinergičke efekte i u slučaju predoziranja. Kvetiapin treba primjenjivati s oprezom u pacijenata koji primaju lijekove s antiholinergičkim (muskarinskim) efektima. Kvetiapin treba primjenjivati s oprezom u pacijenta s trenutnom dijagnozom ili s prethodnom historijom urinarne retencije, klinički značajne hipertrofije prostate, opstrukcije crijeva ili srodnih stanja, povećanog intraokularnog pritiska ili glaukoma uskog ugla (vidjeti dijelove 4.5., 4.8., 5.1. i 4.9.).
Interakcije
Vidjeti dio 4.5.
Istovremena primjena kvetiapina sa snažnim induktorom jetrenih enzima, kao što su karbamazepin ili fenitoin, znatno smanjuje koncentracije kvetiapina u plazmi, što može uticati na efikasnost terapije kvetiapinom. U pacijenata koji primaju induktor jetrenih enzima, liječenje kvetiapinom trebalo bi započeti samo u slučaju ako ljekar smatra da koristi kvetiapina premašuju rizike od prekida primjene induktora jetrenih enzima. Važno je da se bilo kakva promjena u liječenju induktorom provodi postepeno, te ako je to neophodno, on zamijeni s ne-induktorom (npr. natrij valproat).
Tjelesna težina
Povećanje tjelesne težine prijavljivano je u pacijenata koji su liječeni kvetiapinom, što treba pratiti i zbrinjavati kako je klinički primjereno, u skladu sa smjernicama za primjenu antipsihotika (vidjeti dijelove 4.8. i 5.1.).
Hiperglikemija
Rijetko su zabilježeni hiperglikemija i/ili razvoj ili egzacerbacija dijabetesa povremeno udruženog s ketoacidozom ili s komom, uključujući i neke smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.8.). U nekim slučajevima prijavljeno je prethodno povećanje tjelesne težine, što može biti faktor predispozicije. Savjetuje se odgovarajuće kliničko praćenje, u skladu sa smjernicama za primjenu antipsihotika. Pacijente liječene bilo kojim antipsihotikom, uključujući i kvetiapin, treba promatrati u odnosu na znakove i simptome hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a pacijente sa šećernom bolešću ili s faktorima rizika za šećernu bolest treba redovno pratiti u odnosu na pogoršanje kontrole glukoze. Tjelesnu
težinu bi trebalo redovno kontrolisati.
Lipidi
U kliničkim ispitivanjima s kvetiapinom primijećena su povećanja triglicerida, LDL-holesterola i ukupnog holesterola, te smanjenja HDL-holesterola (vidjeti dio 4.8.). Promjene lipida potrebno je tretirati kako je to klinički primjereno.
QT prolongacija
U kliničkim ispitivanjima i tokom primjene u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka, kvetiapin nije bio povezan s trajnim povećanjem u apsolutnim QT intervalima. U periodu nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljivana je QT prolongacija uz kvetiapin u terapijskim dozama (vidjeti dio 4.8.) i prilikom predoziranja (vidjeti dio 4.9.). Kao i uz druge antipsihotike, nužan je oprez pri propisivanju kvetiapina u pacijenata s kardiovaskularnom bolešću ili s porodičnom anamnezom QT prolongacije. Također, neophodan je oprez kada se kvetiapin propisuje s lijekovima za koje je poznato da povećavaju QT interval ili pri istovremenoj primjeni neuroleptika, naročito u starijih, u pacijenata s kongenitalnim sindromom dugog QT, kongestivnim srčanim zatajenjem, hipertrofijom srca, hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom (vidjeti dio 4.5.).
Kardiomiopatija i miokarditis
U kliničkim ispitivanjima i u periodu nakon stavljanja lijeka u promet prijavljivani su kardiomiopatija i miokarditis (vidjeti dio 4.8). U pacijenata sa suspektnom kardiomiopatijom ili miokarditisom treba razmotriti prekid liječenja kvetiapinom.
Teške kožne neželjene reakcije
Uz liječenje kvetiapinom vrlo rijetko su prijavljene teške kožne neželjene reakcije (SCARs), uključujući i Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), akutnu generaliziranu egzantematoznu pustulozu (AGEP), multiformni eritem (EM) i reakcije na lijek praćene eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne.
Teške kožne neželjene reakcije (SCARs) obično se manifestiraju jednim ili više od sljedećih simptoma: rašireni kožni osip koji može biti praćen svrbežom ili pustulama, eksfolijativni dermatitis, vrućica, limfadenopatija, te moguća eozinofilija ili neutrofilija. Većina ovih reakcija događala se unutar 4 sedmice nakon početka liječenja kvetiapinom, a neke od DRESS reakcija javljale su se unutar 6 sedmica nakon početka liječenja kvetiapinom. Ako se pojave znaci i simptomi koji upućuju na ove teške kožne reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu kvetiapina i razmotriti alternativno liječenje.
Ustezanje
Akutni simptomi ustezanja, poput nesanice, mučnine, glavobolje, proljeva, povraćanja, omaglice i razdražljivosti, opisani su nakon naglog prekida primjene kvetiapina. Savjetuje se postepeno povlačenje lijeka iz primjene, tokom perioda od najmanje jedne do dvije sedmice (vidjeti dio 4.8.).
Stariji pacijenti s psihozom povezanom s demencijom
Kvetiapin nije odobren za liječenje psihoze povezane s demencijom.
Približno trostruko povećanje rizika od cerebrovaskularnih neželjenih događaja, zabilježeno je uz neke atipične antipsihotike u placebom kontroliranim randomiziranim ispitivanjima populacije oboljele od demencije. Mehanizam ovog povećanog rizika nije poznat. Povećanje rizika ne može se isključiti za druge antipsihotike ili druge populacije pacijenata. Kvetiapin treba oprezno primjenjivati u pacijenata s faktorima rizika za moždani udar.
U meta-analizi atipičnih antipsihotika, zabilježen je povećan rizik od smrti u starijih pacijenata oboljelih od psihoze povezane s demencijom, pri poređenju s placebom. U dva desetosedmična, placebom kontrolirana ispitivanja kvetiapina, u istoj populaciji pacijenata (n=710; prosječna dob: 83 godine, raspon: 56-99 godina), incidenca mortaliteta u grupi pacijenata liječenih kvetiapinom iznosila je 5,5%, naspram 3,2% u placebo grupi. U ovim ispitivanjima pacijenti su umrli zbog različitih uzroka koji su bili u skladu s očekivanjima za tu populaciju.
Stariji pacijenti s Parkinsonovom bolešću/parkinsonizmom
Populacijsko retrospektivno ispitivanje kvetiapina za liječenje velikog depresivnog poremećaja, pokazalo je povećan rizik od smrti tokom primjene kvetiapina u pacijenata starijih od 65 godina. Ova povezanost nije bila prisutna kada su pacijenti s Parkinsonovom bolešću bili isključeni iz analize. Potreban je oprez ako se kvetiapin propisuje starijim pacijentima s Parkinsonovom bolešću.
Disfagija
Disfagija (vidjeti dio 4.8.) je zabilježena uz primjenu kvetiapina. Kvetiapin treba s oprezom primjenjivati u pacijenata kod kojih postoji rizik od aspiracijske upale pluća.
Konstipacija i opstrukcija crijeva
Konstipacija predstavlja faktor rizika za opstrukciju crijeva. Konstipacija i opstrukcija crijeva prijavljivane su uz primjenu kvetiapina (vidjeti dio 4.8.). To uključuje i prijave smrtnih slučajeva u pacijenata izloženih povećanom riziku za opstrukciju crijeva, uključujući i one koji istovremeno primaju više lijekova koji smanjuju pokretljivost crijeva i/ili one koji možda ne prijavljuju simptome konstipacije. Pacijente s opstrukcijom crijeva/ileusom treba zbrinjavati uz pomno praćenje i urgentnu njegu.
Venska tromboembolija (VTE)
Uz primjenu antipsihotika prijavljivani su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da je u pacijenata koji se liječe antipsihoticima često prisutan stečeni faktor rizika za VTE, svi mogući faktori rizika za VTE trebaju se identificirati prije i tokom liječenja kvetiapinom, te poduzeti preventivne mjere.
Pankreatitis
Pankreatitis je prijavljivan u kliničkim ispitivanjima i tokom perioda nakon stavljanja lijeka u promet. Među prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, iako svi slučajevi nisu bili udruženi s faktorima rizika, mnogi pacijenti imali su faktore za koje se zna da su povezani s pankreatitisom, kao što su povišeni trigliceridi (vidjeti dio 4.4.), žučni kamenci i konzumacija alkohola.
Dodatne informacije
Ograničeni su podaci o kombinaciji kvetiapina s divalproeksom ili litijem kod akutnih, umjerenih do teških maničnih epizoda; međutim, kombinirana terapija dobro se podnosila (vidjeti dijelove 4.8. i 5.1.). Podaci su pokazali aditivni učinak u trećoj sedmici liječenja.
Laktoza
KVEPIN 25 mg film tablete sadrže laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom „Lapp laktaze“ ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom, ne bi trebali primjenjivati ovaj lijek.
Natrij
KVEPIN 25 mg film tablete sadrže manje od 1 mmol (23 mg) natrija po jednoj film tableti, tj. u osnovi ne sadrže natrij.
Boja sunset yellow FCF aluminium lake
KVEPIN 25 mg film tablete sadrže boju sunset yellow FCF aluminium lake (E110), koja može prouzrokovati alergijski tip reakcija.
Pogrešna upotreba i zloupotreba
Prijavljivani su slučajevi pogrešne upotrebe i zloupotrebe lijeka. Može biti potreban oprez kod propisivanja kvetiapina pacijentima s anamnezom zloupotrebe alkohola ili lijekova.
