Farmakoterapijska grupa: Lijekovi koji se primjenjuju kod dijabetesa, inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4).
ATC kod: A10BH02.
Vildagliptin, pripadnik grupe stimulatora Langerhansovih otočića gušterače, jaki je i selektivni DPP-4 inhibitor.
Mehanizam djelovanja
Primjena vildagliptina rezultira brzom i potpunom inhibicijom aktivnosti DPP-4, koja dovodi do povišenih endogenih nivoa inkretinskih hormona GLP-1 (glukagonu sličan peptid 1) i GIP (inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi), natašte i postprandijalno.
Farmakodinamički efekti
Povećavanjem endogenih nivoa ovih inkretinskih hormona, vildagliptin povećava osjetljivost beta ćelija na glukozu, što rezultira poboljšanjem sekrecije inzulina koja ovisi o glukozi. Liječenje vildagliptinom u dozi od 50 do 100 mg na dan u pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 značajno je poboljšalo markere funkcije beta ćelija, uključujući HOMA-β (engl. Homeostasis Model Assessment–β), omjer proinzulina prema inzulinu i pokazatelje odgovora beta ćelija iz, često uzorkovanog, testa tolerancije hrane. U pojedinaca koji nisu dijabetičari (normalne vrijednosti glukoze), vildagliptin ne stimulira sekreciju inzulina, niti snižava nivoe glukoze.
Povišenjem nivoa endogenog GLP-1, vildagliptin također povećava osjetljivost alfa ćelija na glukozu, što rezultira prikladnijom sekrecijom glukagona s obzirom na koncentraciju glukoze.
Pojačani porast omjera inzulina/glukagona tokom hiperglikemije zbog povišenih nivoa inkretinskih hormona rezultira smanjenjem produkcije glukoze u jetri natašte i postprandijalno, što dovodi do smanjene glikemije.
Pri liječenju vildagliptinom nije zapažen poznati efekat odgođenog pražnjenja želuca zbog povišenih nivoa GLP-1.
Klinička efikasnost i sigurnost
U dvostruko slijepim placebo ili aktivno kontroliranim kliničkim ispitivanjima u trajanju više od 2 godine učestvovalo je više od 15.000 pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2. U tim je ispitivanjima vildagliptin primjenjivan u više od 9.000 pacijenata u dnevnim dozama od 50 mg jedanput na dan, 50 mg dvaput na dan ili 100 mg jedanput na dan. Više od 5.000 muškaraca i više od 4.000 žena je primalo 50 mg vildagliptina jedanput na dan ili 100 mg vildagliptina na dan. Više od 1.900 pacijenata koji su primali 50 mg vildagliptina jedanput na dan ili 100 mg na dan bili su u dobi ≥ 65 godina. U tim je ispitivanjima vildagliptin primjenjivan kao monoterapija u pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 koji još nisu primali lijekove za dijabetes melitus, ili u kombinaciji u pacijenata u kojih nije bila postignuta odgovarajuća kontrola s drugim antidijabeticima.
Sveukupno, vildagliptin je poboljšao kontrolu glikemije kada je primijenjen kao monoterapija, ili kada je primijenjen u kombinaciji s metforminom, sulfonilurejom te tiazolidindionom, što je u ishodu ispitivanja izmjereno klinički značajnim smanjenjima vrijednosti HbA1c u odnosu na početne vrijednosti (vidjeti Tabelu 2).
U kliničkim je ispitivanjima stepen redukcije HbA1c s vildagliptinom bio veći u pacijenata s većom početnom vrijednosti HbA1c.
U dvostruko slijepom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 52 sedmice, vildagliptin (50 mg dvaput na dan) je smanjio početnu HbA1c vrijednost za -1% u poređenju s -1,6% kod metformina (titriranog do 2 g/dan), pri čemu statistička ne-inferiornost nije postignuta. Pacijenti liječeni vildagliptinom prijavili su značajno niže incidence gastrointestinalnih neželjenih reakcija u odnosu na one liječene metforminom.
U dvostruko slijepom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24 sedmice, vildagliptin (50 mg dvaput na dan) je uspoređivan s roziglitazonom (8 mg jedanput na dan). Srednje vrijednosti sniženja bile su -1,20% za vildagliptin i -1,48% za roziglitazon u pacijenata sa srednjom početnom vrijednošću HbA1c od 8,7%. U pacijenata koji su primali roziglitazon došlo je do povećanja srednje vrijednosti tjelesne težine (+1,6 kg), dok oni koji su primali vildagliptin nisu dobili na tjelesnoj težini (-0,3 kg). Incidenca perifernog edema bila je niža u grupi koja je primala vildagliptin, nego u grupi koja je primala roziglitazon (2,1%, u odnosu na 4,1%).
U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 2 godine, uspoređivan je vildagliptin (50 mg dva puta na dan) s gliklazidom (do 320 mg/dan). Nakon dvije godine, srednje sniženje HbA1c bilo je -0,5% za vildagliptin i -0,6% za gliklazid, uz srednju početnu vrijednost HbA1c od 8,6%. Nije postignuta statistička neinferiornost. Vildagliptin je bio povezan s manje hipoglikemijskih događaja (0,7%) nego gliklazid (1,7%).
U ispitivanju koje je trajalo 24 sedmice uspoređivao se vildagliptin (50 mg dva puta na dan) s pioglitazonom (30 mg jedanput na dan) u pacijenata u kojih nije bila postignuta adekvatna kontrola metforminom (srednja dnevna doza: 2.020 mg). Srednja sniženja HbA1c u odnosu na početnu vrijednost od 8,4% bila su -0,9% uz dodatak vildagliptina metforminu i -1,0% uz dodatak pioglitazona metforminu. Srednja vrijednost dobitka na težini od +1,9 kg bila je zapažena u pacijenata koji su primali pioglitazon kao dodatak metforminu u poređenju s +0,3 kg u onih pacijenata koji su primali vildagliptin kao dodatak metforminu.
U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 2 godine poređen je vildagliptin (50 mg dva puta na dan) s glimepiridom (do 6 mg/dan – srednja doza nakon 2 godine: 4,6 mg) u pacijenata liječenih metforminom (srednja dnevna doza: 1.894 mg). Nakon 1 godine srednje vrijednosti sniženja HbA1c bila su -0,4% uz dodatak vildagliptina metforminu i -0,5% uz dodatak glimepirida metforminu, od početne srednje vrijednosti HbA1c od 7,3%. Promjena tjelesne težine uz vildagliptin bila je -0,2 kg u odnosu na +1,6 kg uz glimepirid. Incidenca hipoglikemije bila je značajno manja u grupi liječenih vildagliptinom (1,7%) nego u grupi liječenih glimepiridom (16,2%). Na ishodu ispitivanja (2 godine) HbA1c je bio sličan početnim vrijednostima u obje grupe liječenih uz održane promjene tjelesne težine i razlike u hipoglikemiji.
U ispitivanju koje je trajalo 52 sedmice poredio se vildagliptin (50 mg dva puta na dan) s gliklazidom (srednja dnevna doza: 229,5 mg) u pacijenata u kojih nije bila postignuta adekvatna kontrola metforminom (početna doza metformina od 1.928 mg/dan). Nakon 1 godine srednje vrijednosti sniženja HbA1c bile su -0,81% uz dodatak vildagliptina metforminu (srednja početna vrijednost HbA1c 8,4%) i -0,85% uz dodatak gliklazida metforminu (srednja početna vrijednost HbA1c 8,5%). Postignuta je statistički značajna ne-inferiornost (95% CI -0,11 – 0,20). Promjena tjelesne težine uz vildagliptin bila je +0,1 kg u poređenju s dobitkom na težini od +1,4 kg uz gliklazid.
U ispitivanju koje je trajalo 24 sedmice ocijenjena je efikasnost fiksne kombinacije doza vildagliptina i metformina (s postupnom titracijom doze do 50 mg/500 mg dva puta na dan ili 50 mg/1000 mg dva puta na dan) kao početne terapije u pacijenata koji do tada nisu primili lijekove za dijabetes melitus. Kombinacija vildagliptin/metformin u dozi od 50 mg/1.000 mg dva puta na dan snizila je HbA1c za -1,82%, kombinacija vildagliptin/metformin u dozi od 50 mg/500 mg dva puta na dan za -1,61%, metformin 1.000 mg dva puta na dan za -1,36%, a vildagliptin 50 mg dva puta na dan za -1,09% od početne srednje vrijednosti HbA1c od 8,6%. Uočeno je veće sniženje HbA1c u pacijenata s početnom vrijednosti ≥ 10,0%.
24-sedmično, multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje bilo je provedeno kako bi se ocijenio efekat terapije vildagliptinom od 50 mg jedanput na dan u poređenju s placebom, u 515 pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i umjerenim oštećenjem bubrega (N=294) ili teškim oštećenjem bubrega (N=221). 68,8% odnosno 80,5% pacijenata s umjerenim odnosno teškim oštećenjem bubrega bilo je liječeno inzulinom (srednja dnevna doza od 56 odnosno 51,6 jedinica) na početku. U pacijenata s umjerenim oštećenjem bubrega vildagliptin je značajno smanjio HbA1c u poređenju s placebom (razlika od -0,53%) u odnosu na srednju početnu vrijednost od 7,9%. U pacijenata s teškim oštećenjem bubrega, vildagliptin je značajno smanjio HbA1c u poređenju s placebom (razlika od -0,56%) u odnosu na srednju početnu vrijednost od 7,7%.
24-sedmično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno je u 318 pacijenata kako bi se ocijenila efikasnost i sigurnost primjene vildagliptina (50 mg dvaput na dan) u kombinaciji s metforminom (≥ 1.500 mg na dan) i glimepiridom (≥ 4 mg na dan). Vildagliptin u kombinaciji s metforminom i glimepiridom značajno je snizio HbA1c u poređenju s placebom. Srednja vrijednost sniženja, prilagođena s obzirom na placebo, od početne srednje vrijednosti HbA1c od 8,8% bila je -0,76%.
24-sedmično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno je u 449 pacijenata kako bi se ocijenila efikasnost i sigurnost primjene vildagliptina (50 mg dvaput na dan) u kombinaciji sa stabilnom dozom bazalnog ili predmiješanog inzulina (srednja dnevna doza od 41 jedinice) uz istovremenu primjenu metformina (N=276) ili bez istovremene primjene metformina (N=173). Vildagliptin u kombinaciji s inzulinom značajno je snizio HbA1c u poređenju s placebom. U sveukupnoj populaciji srednje sniženje, prilagođeno s obzirom na placebo, u odnosu na srednju početnu vrijednost HbA1c 8,8% bilo je -0,72%. U podgrupama liječenim inzulinom sa ili bez istovremene primjene metformina srednje sniženje HbA1c, prilagođeno s obzirom na placebo, bilo je -0,63% odnosno -0,84%. Incidenca hipoglikemije u ukupnoj populaciji bila je 8,4% u grupi liječenoj vildagliptinom odnosno 7,2% u grupi liječenoj placebom. U pacijenata koji su primali vildagliptin nije došlo do povećanja tjelesne težine (+0,2 kg), dok je u onih pacijenata koji su primali placebo došlo do smanjenja tjelesne težine (-0,7 kg).
U drugom 24-sedmičnom ispitivanju u pacijenata s uznapredovalim dijabetes melitusom tipa 2 u kojih terapijom inzulinom nije postignuta odgovarajuća kontrola (prosječna doza inzulina kratkog ili dugog djelovanja 80 IU/dan), srednje sniženje HbA1c kada je vildagliptin (50 mg dvaput na dan) bio dodan inzulinu bilo je statistički značajno veće nego kada je inzulinu bio dodan placebo (0,5% u odnosu na 0,2%). Incidenca hipoglikemije bila je niža u grupi liječenoj vildagliptinom nego u grupi liječenoj placebom (22,9% u odnosu na 29,6%).
Multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje u trajanju od 52 sedmice provedeno je u pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i kongestivnim zatajenjem srca (NYHA funkcionalna klasa I-III) da bi se ocijenio efekat vildagliptina 50 mg dvaput na dan (N=128) u poređenju s placebom (N=126) na ejekcijsku frakciju lijeve komore (engl. left-ventricular ejection fraction, LVEF). Vildagliptin nije bio povezan s promjenom u funkciji lijeve komore ili pogoršanjem već postojećeg kongestivnog zatajenja srca. Procijenjeni kardiovaskularni događaji bili su općenito uravnoteženi. Bilo je više srčanih događaja u pacijenata sa zatajenjem srca NYHA klase III liječenih vildagliptinom u poređenju s placebom. Međutim, postojale su nejednakosti u početnom kardiovaskularnom riziku u korist placeba, a broj događaja bio je nizak, što onemogućava čvrste zaključke. Vildagliptin je značajno smanjio HbA1c u poređenju s placebom (razlika 0,6%) od srednje početne vrijednosti od 7,8% nakon 16 sedmica. U podgrupi s NYHA klasom III, smanjenje HbA1c u poređenju s placebom bilo je manje (razlika 0,3%), ali taj je zaključak ograničen malim brojem pacijenata (n=44). Incidenca hipoglikemije u cjelokupnoj populaciji bila je 4,7% u grupi koja je primala vildagliptin i 5,6% u grupi koja je primala placebo.
Petogodišnje multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje (VERIFY) provedeno je u pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 radi ocjenjivanja efekta rane kombinirane terapije vildagliptinom i metforminom (N = 998) u odnosu na standard liječenja, tj. inicijalnu monoterapiju metforminom nakon koje slijedi kombinacija s vildagliptinom (grupa sa sekvencijskom terapijom) (N = 1.003) u novodijagnosticiranih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2. Kombinirani režim s vildagliptinom 50 mg dvaput na dan plus metformin rezultirao je statistički i klinički značajnim relativnim smanjenjem hazarda za „vrijeme do potvrđenog neuspjeha početnog liječenja” (HbA1c vrijednost ≥ 7%) u odnosu na monoterapiju metforminom u prethodno neliječenih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 tokom 5-godišnjeg trajanja ispitivanja (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p <0,001). Incidenca neuspjeha početnog liječenja (HbA1c vrijednost ≥ 7%) bila je 429 (43,6%) pacijenata u grupi s ranom kombiniranom terapijom i 614 (62,1%) pacijenata u grupi sa sekvencijskom terapijom.
Kardiovaskularni rizik
Provedena je meta-analiza neovisno i prospektivno utvrđenih kardiovaskularnih događaja iz 37 kliničkih ispitivanja faze III i IV s monoterapijom i kombiniranom terapijom, trajanja do više od 2 godine (srednja izloženost 50 sedmica za vildagliptin i 49 sedmica za komparatore), koja je pokazala da liječenje vildagliptinom nije bilo povezano s povećanjem kardiovaskularnog rizika u poređenju s komparatorima. Kompozitna mjera ishoda utvrđenih velikih neželjenih kardiovaskularnih događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE), koja uključuje akutni infarkt miokarda, moždani udar ili kardiovaskularnu smrt, bila je slična za vildagliptin u poređenju s kombiniranim aktivnim i placebo komparatorima [omjer rizika po Mantel–Haenszelovoj metodi (M-H RR) 0,82 (95% interval pouzdanosti 0,61-1,11)]. MACE se javio u 83 od 9.599 (0,86%) pacijenata liječenih vildagliptinom i u 85 od 7.102 (1,20%) pacijenata liječenih komparatorom. Ocjena svake pojedinačne MACE komponente pokazala je da nema povećanog rizika (sličan M-H RR). Potvrđeni događaji zatajenja srca, definirani kao zatajenje srca koje zahtijeva hospitalizaciju ili nova pojava zatajenja srca, bili su prijavljeni u 41 (0,43%) pacijenta liječenog vildagliptinom i 32 (0,45%) pacijenta liječena komparatorom s M-H RR 1,08 (95% interval pouzdanosti 0,68-1,70).
Tabela 2. Ključni rezultati efikasnosti vildagliptina u placebom kontroliranim ispitivanjima monoterapije i u ispitivanjima kombinirane terapije kao dodatak drugom lijeku (primarna efikasnost u ITT (engl. intent to treat) populaciji)
|
Ispitivanja monoterapije kontrolirane placebom
Ispitivanje 2301: vildagliptin 50 mg dvaput na dan (N=90)
Ispitivanje 2384: vildagliptin 50 mg dvaput na dan (N=79)
|
Srednja početna vrijednost HbA1c (%)
8,6
8,4
|
Srednja promjena od početne vrijednosti za HbA1c (%) u 24. sedmici
-0,8
-0,7
|
Placebo korigovana srednja promjena vrijednosti HbA1c (%) u 24. sedmici (95% CI)
-0,5* (-0,8, -0,1)
-0,7* (-1,1, -0,4)
|
|
* p < 0,05 za poređenje naspram placeba
|
|
Ispitivanja lijeka kao dodatne terapije/kombinacije lijekova
|
Vildagliptin 50 mg dvaput na dan + metformin (N=143)
|
|
Vildagliptin 50 mg na dan + glimepirid (N=132)
|
|
Vildagliptin 50 mg dvaput na dan + pioglitazon (N=136)
|
|
Vildagliptin 50 mg dvaput na dan + metformin + glimepiridin (N=152)
|
|
|
|
8,4
8,5
8,7
8,8
|
-0,9
-0,6
1,0
-1,0
|
-1,1* (-1,4, -0,8)
-0,6* (-0,9, -0,4)
-0,7* (-0,9, -0,4)
-0,8* (-1,0, -0,5)
|
|
* p < 0,05 za poređenje naspram placebo + komparator
|
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lijekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka vildagliptin u svim podgrupama pedijatrijske populacije za dijabetes melitus tipa 2 (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
