Farmakoterapijska grupa: Antagonisti alfa-adrenoreceptora. ATC kod: G04CA52.
Dutasterid-tamsulozin je kombinacija dva lijeka: dutasterida, dualnog inhibitora 5 α-reduktaze (5 ARI) i tamsulozin hidroklorida, koji je antagonist α1a i α1d adrenoreceptora. Ovi lijekovi imaju komplementarne mehanizme djelovanja, koji brzo poboljšavaju simptome i protok urina, a smanjuju rizik od akutne urinarne retencije (AUR) i potrebu za operacijom povezanom s BHP.
Dutasterid inhibira oba tipa, i tip 1 i tip 2, izoenzime 5 alfa-reduktaze, koji su odgovorni za konverziju testosterona u dihidrotestosteron (DHT). DHT je androgen, koji je prvenstveno odgovoran za uvećanje prostate i razvoj BHP. Tamsulozin inhibira α1a i α1d adrenergičke receptore u glatkim mišićima strome prostate i vratu mokraćnog mjehura. Približno 75% α1-receptora u prostati, pripadaju podtipu α1a.
Istovremena primjena dutasterida s tamsulozinom
Sljedeći tekst se odnosi na dostupne informacije o istovremenoj primjeni dutasterida i tamsulozina.
U multicentričnoj, multinacionalnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj studiji s paralelnim grupama, bila je procjenjivana primjena dutasterida 0,5 mg/dan (n = 1623), tamsulozina 0,4 mg/dan (n = 1611) ili kombinacije dutasterida 0,5 mg i tamsulozina 0,4 mg (n = 1610), u muških ispitanika s umjerenim do teškim simptomima BHP, čija je prostata bila ≥30 ml, a PSA vrijednost unutar raspona od 1,5 - 10 ng/ml. Oko 53% ispitanika je prethodno bilo izloženo inhibitorima 5-alfa reduktaze ili antagonistima alfa1-adrenoreceptora. Primarni ishod efikasnosti, tokom prve dvije godine liječenja, bio je promjena u Internacionalnom zbiru simptoma prostate (IPSS, od engl. International Prostate Symptom Score), upitniku od 8 pitanja, baziranih na AUA-SI, s dodatnim pitanjem o kvalitetu života. Sekundarni ishod efikasnosti u 2. godini je uključivao maksimalni protok urina (Qmax) i volumen prostate. Kombinovana terapija je postigla značajnost za IPSS od 3. mjeseca u odnosu na dutasterid, te od 9. mjeseca u odnosu na tamsulozin. Za Qmax, kombinovana terapija je postigla značajnost od 6. mjeseca, u odnosu i na dutasterid i na tamsulozin.
Kombinacija dutasterida i tamsulozina obezbjeđuje superiornije poboljšanje simptoma, u odnosu na bilo koju od komponenti pojedinačno. Poslije 2 godine liječenja, terapija s kombinovanom primjenom lijekova pokazala je statistički značajno poboljšanje prilagođene prosječne vrijednosti u zbroju simptoma od -6,2 jedinice, u odnosu na početnu vrijednost.
Poboljšanje prilagođene prosječne vrijednosti brzine protoka urina s osnovne vrijednosti je iznosilo 2.4 ml/sekundi za kombinovanu terapiju, 1,9 ml/sekundi za dutasterid i 0,9 ml/sekundi za tamsulozin. Poboljšanje prilagođene prosječne vrijednosti za BPH Impact Index (BII), u odnosu na osnovnu vrijednost, je iznosilo -2,1 jedinica za kombinovanu terapiju, -1,7 za dutasterid i -1,5 za tamsulozin. Kombinovana terapija pokazala je statistički značajno poboljšanje za brzinu protoka urina i BII, pri poređenju s obje monoterapije.
Kombinovana terapija pokazala je statistički značajno smanjenje ukupnog volumena i volumena prelazne (tranzitorne) zone prostate poslije 2 godine liječenja, pri poređenju s monoterapijom tamsulozinom.
Primarni ishod efikasnosti u 4. godini liječenja je bilo vrijeme do prvog AUR događaja ili do operacija prostate zbog BHP. Nakon 4 godine liječenja, kombinovana terapija je u odnosu na monoterapiju tamsulozinom statistički značajno smanjila rizik za nastanak AUR ili operacije prostate zbog BHP (65,8% smanjenje rizika uz p<0,001 [95% CI 54,7% do 74,1%]). Incidenca AUR ili operacije prostate zbog BHP do 4. godine je iznosila 4,2% za kombinovanu terapiju i 11,9% za tamsulozin (p<0,001). U poređenju s monoterapijom dutasteridom, kombinovano liječenje je smanjilo rizik za nastanak AUR ili operacije prostate zbog BHP za 19,6% (p=0,18 [95% CI -10,9% do 41,7%]). Incidenca AUR ili operacije prostate zbog BHP do 4. godine je iznosila 5,2%, za dutasterid.
Sekundarni ishodi efikasnosti nakon 4 godine liječenja su uključivali vrijeme do kliničke progresije (definisane kao združeni pojam od: pogoršanja IPSS-a za ≥4 poena, BHP-vezanih događaja kod AUR, inkontinencije, infekcije urinarnog trakta i bubrežne insuficijencije) promjene u Internacionalnom zbiru simptoma prostate (IPSS), maksimalnog protoka urina (Qmax) i volumena prostate. IPSS je upitnik od 8 pitanja baziranih na AUA-SI, s dodatnim pitanjem o kvalitetu života Rezultati nakon 4 godine liječenja su prikazani u tabeli u nastavku:
|
Parametar
|
Vremenska tačka
|
Kombinacija
|
Dutasterid
|
Tamsulozin
|
|
AUR ili operacija prostate zbog BHP (%)
|
Incidenca u 48. mjesecu
|
4,2
|
5,2
|
11,9a
|
|
Klinička progresija* (%)
|
48. mjesec
|
12,6
|
17,8b
|
21,5a
|
|
IPSS (jedinice)
|
[Početna vrijednost]
48. mjesec (promjena u odnosu na početnu vrijednost)
|
[16,6]
-6,3
|
[16,4]
-5,3b
|
[16,4]
-3,8a
|
|
Qmax (ml/s)
|
[Početna vrijednost]
48. mjesec (promjena u odnosu na početnu vrijednost)
|
[10,9]
2,4
|
[10,6]
2,0
|
[10,7]
0,7a
|
|
Volumen prostate (ml)
|
[Početna vrijednost]
48. mjesec (% promjene u odnosu na početnu vrijednost)
|
[54,7]
-27,3
|
[54,6]
-28,0
|
[55,8]
+4,6a
|
|
Volumen prelazne zone prostate (ml)#
|
[Početna vrijednost]
48. mjesec (% promjene u odnosu na početnu vrijednost)
|
[27,7]
-17,9
|
[30,3]
-26,5
|
[30,5]
18,2a
|
|
BPH Impact Index (BII) (jedinice)
|
[Početna vrijednost]
48. mjesec (promjena u odnosu na početnu vrijednost)
|
[5,3]
-2,2
|
[5,3]
-1,8b
|
[5,3]
-1,2a
|
|
IPSS pitanje broj 8 (zdravstveni status vezan uz BPH) (jedinice)
|
[Početna vrijednost]
48. mjesec (promjena u odnosu na početnu vrijednost)
|
[3,6]
-1,5
|
[3,6]
-1,3b
|
[3,6]
-1,1a
|
Početne vrijednosti su prosječne vrijednosti, a promjene u odnosu na početnu vrijednost su prilagođene prosječne promjene.
* Klinička progresija je definisana kao združen pojam od: pogoršanja IPSS-a za ≥ 4 poena, BHP-vezanih događaja kod AUR, inkontinencije, infekcije urinarnog trakta i bubrežne insuficijencije.
# Mjereno na odabranim mjestima (13% randomiziranih pacijenata).
a. Kombinacija je postigla značajnost (p<0,001) vs. tamsulozin u 48. mjesecu.
b. Kombinacija je postigla značajnost (p<0,001) vs. dutasterid u 48. mjesecu.
Dutasterid
Dutasterid 0,5 mg/dan ili placebo je ispitivan u 4325 muških ispitanika s umjerenim do teškim simptomima BHP, koji su imali prostatu ≥30 ml i vrijednost PSA unutar 1,5-10 ng/ml, u tri dvogodišnje, multicentrične, multinacionalne, placebo-kontrolisane, dvostruko-slijepe studije primarne efikasnosti. Studije su nastavljene do 4 godine, kao produžene otvorene studije sa svim preostalim pacijentima u ispitivanju, koji su dobijali istu dozu od 0,5 mg dutasterida. Trideset sedam posto početno placebo-randomiziranih pacijenata i 40% dutasterid-randomiziranih pacijenata, učestvovalo je u četverogodišnjem ispitivanju. Većina (71%) od 2.340 ispitanika, uključenih u produžena otvorena ispitivanja, završila je dvije dodatne godine otvorenog terapijskog liječenja.
Najvažniji parametri kliničke efikasnosti bili su Indeks simptoma Američkog urološkog društva (AUA-SI, od engl. American Urological Association Symptom Index), maksimalni protok urina (Qmax), te incidenca akutne urinarne retencije i operacije prostate zbog BHP.
AUA-SI je upitnik koji se sastoji od sedam pitanja o simptomima povezanim s BHP, s maksimalnim rezultatom od 35 poena. Na početku ispitivanja prosječni rezultat je bio približno 17. Nakon 6 mjeseci, godinu dana, te dvije godine liječenja, grupa koja je primala placebo imala je prosječno poboljšanje od 2,5; 2,5 i 2,3 poena, dok je grupa koja je primjenjivala dutasterid imala poboljšanje od 3,2; 3,8 i 4,5 poena, redom. Razlike između grupa su bile statistički značajne. Poboljšanje u AUA-SI, vidljivo tokom prve dvije godine dvostruko-slijepog liječenja, je održano i tokom dodatne dvije godine produženih, otvorenih studija.
Qmax (maksimalni protok urina)
Prosječna početna vrijednost Qmax u studijama je bila približno 10 ml/s (normalni Qmax ≥15 ml/s). Nakon jedne i dvije godine liječenja, u grupi koja je primala placebo protok se poboljšao za 0,8 ml/s i 0,9 ml/s, redom, a u grupi koja je primjenjivala dutasterid za 1,7 ml/s i 2,0 ml/s, redom. Razlika između grupa je bila statistički značajna od prvog do 24. mjeseca. Povećanje maksimalnog protoka urina, vidljivo tokom prve dvije godine dvostruko-slijepog liječenja, održano je i tokom i dodatne dvije godine produženih, otvorenih studija.
Akutna urinarna retencija i hirurška intervencija
Nakon 2 godine liječenja, incidenca AUR je bila 4,2% u grupi koja je primala placebo, u odnosu na 1,8% u grupi koja je primjenjivala dutasterid (smanjenje rizika od 57%). Ova razlika je statistički značajna i znači da treba liječiti 42 pacijenta (95% CI 30-73) tokom 2 godine, kako bi se izbjegao jedan slučaj AUR.
Incidenca operacija prostate zbog BHP nakon 2 godine je bila 4,1% u grupi koja je primala placebo, te 2,2% u grupi koja je primjenjivala dutasterid (smanjenje rizika od 48%). Ova razlika je statistički značajna i znači da treba liječiti 51-og pacijenta (95% CI 33-109) tokom 2 godine, kako bi se izbjegla jedna hirurška intervencija.
Dlakavost
Efekt dutasterida na dlakavost nije formalno ispitivan tokom programa faze III, međutim, inhibitori 5-alfa reduktaze mogu smanjiti gubitak kose i mogu inducirati rast kose u ispitanika s muškim tipom gubitka kose (muška androgena alopecija).
Funkcija štitnjače
Funkcija štitnjače je proučavana tokom jednogodišnje studije u zdravih muškaraca. Nivoi slobodnog tiroksina ostali su stabilni tokom liječenja dutasteridom, ali nivoi TSH su bili blago povišeni (za 0,4 MCIU/ml), pri poređenju s placebom na kraju jednogodišnjeg liječenja. Međutim, budući da su nivoi TSH bili varijabilni, da je medijan TSH raspona (1,4 - 1,9 MCIU/ml) ostao unutar normalnih granica (0,5 - 5/6 MCIU/ml), te da su nivoi slobodnog tiroksina bili stabilni unutar normalnog raspona i slični za placebo i dutasterid, promjene u TSH ne smatraju se klinički značajnima. Niti jedno kliničko ispitivanje nije pokazalo da dutasterid štetno utiče na funkciju štitnjače.
Neoplazija dojki
U dvogodišnjim kliničkim ispitivanjima, u okviru kojih je godišnje dutasteridu bilo izloženo 3374 pacijenta i u vrijeme registracije u dvogodišnjoj produženoj otvorenoj studiji, zabilježena su 2 slučaja karcinoma dojke u pacijenata liječenih dutasteridom i 1 slučaj u pacijenta koji je primao placebo. U dva četverogodišnja klinička ispitivanja, CombAT i REDUCE, tokom kojih je izloženost dutasteridu bila 17489 pacijent-godina, te je izloženost kombinaciji dutasterida i tamsulozina bila 5027 pacijent-godina, nije bilo prijavljenih slučajeva karcinoma dojke niti u jednoj od ispitivanih grupa.
Rezultati dvije epidemiološke studije slučaja s kontrolom, koje su provedene pomoću zdravstvene baze podataka u SAD-u (n=339 slučajeva karcinoma dojke i n=6780 kontrola) i u Velikoj Britaniji (n=398 slučajeva karcinoma dojke i n=3930 kontrola), nisu pokazali povećanje rizika od razvoja karcinoma dojke u muškaraca prilikom primjene inhibitora 5-alfa reduktaze (vidjeti dio 4.4.). Rezultati prve studije nisu pokazali pozitivnu povezanost s karcinomom dojke u muškaraca (relativni rizik prilikom primjene ≥1 godine prije uspostavljanja dijagnoze karcinoma, pri poređenju s primjenom <1 godine: 0.70: 95% CI 0,34, 1,45). U drugoj studiji, omjer izgleda za razvoj karcinoma dojke, prilikom primjene inhibitora 5-alfa reduktaze i bez primjene inhibitora 5-alfa reduktaze, je iznosio 1,08: 95% CI 0,62, 1,87).
Trenutno nije jasno postoji li uzročna veza između pojave karcinoma dojke u muškaraca i dugotrajne primjene dutasterida.
Efekti na plodnost u muškaraca
Efekti dutasterida u dozi od 0,5 mg/dan na karakteristike sjemena, ispitivani su u zdravih dobrovoljaca u dobi od 18 do 52 godine (n=27 dutasterid, n=23 placebo), tokom 52 sedmice liječenja i 24 sedmice praćenja nakon liječenja. U 52. sedmici, prosječni procenti smanjenja ukupnog broja spermija, volumena sjemena i pokretljivosti spermija u odnosu na početne vrijednosti iznosili su 23%, 26% i 18%, redom, u grupi liječenoj dutasteridom, nakon prilagođavanja prema promjenama od početnih vrijednosti u grupi koja je primala placebo. Koncentracija i morfologija spermija nisu se mijenjale. Nakon 24 sedmice praćenja, prosječni procent promjene ukupnog broja spermija u grupi liječenoj dutasteridom ostao je 23% niži od početne vrijednosti. Iako su prosječne vrijednosti za sve parametre, u svim vremenskim tačkama, ostale unutar granica normale i nisu ispunile unaprijed postavljene kriterije za klinički značajnu promjenu (30%); u dva ispitanika u grupi koja je primala dutasterid zabilježeno je smanjenje broja spermija za više od 90% od početnih vrijednosti u 52. sedmici, uz djelimični oporavak tokom 24 sedmice praćenja. Ne može se isključiti mogućnost smanjene plodnosti u muškaraca.
Kardiovaskularni neželjeni događaji
U četverogodišnjoj BHP studiji dutasterida u kombinaciji s tamsulozinom, u 4844 muškarca (CombAT studija), incidenca združenog pojma srčanog zatajenja u grupi koja je primala kombinaciju lijekova (14/1610, 0,9%) je bila viša nego u obje grupe na monoterapiji: dutasteridom (4/1623, 0,2%) i tamsulozinom (10/1611, 0,6%).
U zasebnoj četverogodišnjoj studiji, u kojoj je bio uključen 8231 muškarac u dobi od 50 do 75 godina, s prethodno negativnim nalazom biopsije na karcinom prostate i početnim PSA između 2,5 ng/ml i 10,0 ng/ml za muškarce između 50 i 60 godina, ili između 3 ng/ml i 10,0 ng/ml za muškarce starije od 60 godina (REDUCE studija), zabilježena je viša incidenca združenog pojma srčanog zatajenja u ispitanika koji su primjenjivali dutasterid 0,5 mg jedanput na dan (30/4105, 0,7%), u odnosu na ispitanike koji su uzimali placebo (16/4126, 0,4%). Post-hoc analiza studije je pokazala višu incidencu združenog pojma srčanog zatajenja u ispitanika koji su istovremeno primjenjivali dutasterid i antagonist alfa1-adrenoreceptora (12/1152, 1,0%), u odnosu na ispitanike koji su primjenjivali dutasterid bez antagonista alfa1-adrenoreceptora (18/2953, 0,6%), placebo i antagonist alfa1-adrenoreceptora (1/1399, <0,1%), ili placebo bez antagonista alfa1-adrenoreceptora (15/2727, 0,6%).
U metaanalizi 12 randomiziranih, placebo- ili komparator-kontrolisanih kliničkih studija (n=18802), u kojima je ispitivan rizik od pojave kardiovaskularnih neželjenih događaja prilikom primjene dutasterida (u poređenju s kontrolama), nije utvrđeno konzistentno statistički značajno povećanje rizika od zatajenja srca (RR 1.05; 95% CI 0,71, 1,57), akutnog infarkta miokarda (RR 1,00; 95% CI 0,77, 1,30) ili od moždanog udara (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64).
Karcinom prostate i tumori visokog stepena maligniteta
U četverogodišnjem poređenju placeba i dutasterida u 8231 muškarca u dobi od 50 do 75 godina, s prethodno negativnim nalazom biopsije na karcinom prostate i početnim PSA između 2,5 ng/ml i 10,0 ng/ml za muškarce između 50 i 60 godina, ili između 3 ng/ml i 10,0 ng/ml za muškarce starije od 60 godina) (REDUCE studija), u 6706 ispitanika su dobiveni podaci nakon biopsije prostate iglom (prvenstveno predviđeno protokolom), koji su korišteni za analizu i određivanje Gleason skora. U 1517 ispitanika u studiji je dijagnosticiran karcinom prostate. Većina karcinoma prostate, otkrivenih na biopsiji, je u obje ispitivane grupe bila niskog stepena maligniteta (Gleason skor 5-6, 70%).
Viša incidenca karcinoma prostate Gleason skora 8-10 je zabilježena u dutasteridom liječenoj grupi (n=29, 0,9%), u odnosu na placebo grupu (n=19, 0,6%) (p=0,15). U 1-2 godini studije, broj ispitanika s karcinomima Gleason skora 8-10 je bio sličan u dutasterid grupi (n=17, 0,5%) i placebo grupi (n=18, 0,5%). U 3-4 godini, više karcinoma Gleason skora 8-10 je dijagnosticirano u dutasterid grupi (n=12, 0,5%), u odnosu na placebo grupu (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Nema dostupnih podataka o djelovanju dutasterida nakon 4 godine u muškaraca s rizikom za razvoj karcinoma prostate. Procent ispitanika s dijagnosticiranim karcinomima Gleason skora 8-10 je bio konzistentan kroz vremenska razdoblja studije (1-2 godina i 3-4 godina) u dutasterid grupi (0,5% u svakom vremenskom razdoblju), dok je u placebo grupi procent ispitanika s karcinomima Gleason skora 8-10 bio niži tokom 3-4 godine, u odnosu na 1-2 godinu (<0,1% versus 0,5%, redom) (vidjeti dio 4.4.). Nije bilo razlike u incidenci karcinoma Gleason skora 7-10 (p=0,81).
U dodatnom, dvogodišnjem praćenju ispitanika (follow-up) iz REDUCE ispitivanja, nisu identificirani novi slučajevi karcinoma prostate Gleason skora 8-10.
U četverogodišnjoj BHP studiji (CombAT), u kojoj protokolom nije bilo predviđene biopsije i gdje su sve dijagnoze karcinoma prostate temeljene na nalazima biopsije na zahtjev, stope karcinoma Gleason skora 8-10 su bile (n=8, 0,5%) za dutasterid, (n=11, 0,7%) za tamsulozin i (n=5, 0,3%) za kombinovanu terapiju.
Četiri različite epidemiološke, populacijske studije (dvije bazirane na ukupnoj populaciji od 174.895 ispitanika, a druge dvije na populaciji od 13.892, odnosno 38.058 ispitanika) su pokazale da primjena inhibitora 5-alfa reduktaze nije povezana s pojavom karcinoma prostate visokog stepena maligniteta, ni sa smrtnošću od karcinoma prostate, niti s ukupnom smrtnošću.
Veza između dutasterida i karcinoma prostate visokog stepena maligniteta nije razjašnjena.
Efekti na seksualnu funkciju
Efekti kombinacije dutasterid-tamsulozin na seksualnu funkciju razmatrani su u dvostruko slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji, provedenoj u seksualno aktivnih muškarca s BPH (n=243 za kombinaciju dutasterid-tamsulozin, n=246 za placebo). U 12. mjesecu opaženo je statistički značajno (p<0,001) veće smanjenje (pogoršanje) rezultata Upitnika o muškom spolnom zdravlju (engl. Men’s Sexual Health Questionnaire - MSHQ) u grupi koja je primala kombinaciju lijekova. Smanjenje se uglavnom odnosilo na pogoršanje u ejakulaciji i na domenu opšteg zadovoljstva, prije nego na pogoršanje u domenima erekcije. Ovi efekti nisu uticali na percepciju ispitanika o kombinaciji dutasterid-tamsulozin, koja je ocijenjena sa statistički značajno većim stepenom zadovoljstva tokom 12 mjeseci liječenja, u odnosu na placebo (p<0.05). U ovoj studiji, seksualni neželjeni događaji pojavljivali su se tokom 12 mjeseci liječenja, a približno polovina se povukla unutar 6 mjeseci nakon prestanka liječenja.
Poznato je da kombinacija dutasterid-tamsulozin i dutasterid kao monoterapija izazivaju neželjena djelovanja na seksualnu funkciju (vidjeti dio 4.8.).
Kao što je uočeno u drugim kliničkim studijama, uključujući CombAT i REDUCE, incidenca neželjenih događaja, koja se odnose na seksualnu funkciju, smanjuje se vremenom u nastavku liječenja.
Tamsulozin
Tamsulozin povećava maksimalnu brzinu protoka urina. On ublažava opstrukciju tako što relaksira glatku muskulaturu prostate i uretre, i na taj način ublažava simptome pri pražnjenju urina (engl. voiding symptoms). Također, on smanjuje simptome pri punjenju urinom (engl. storage symptoms), u kojima nestabilnost mokraćnog mjehura igra važnu ulogu. Ovi efekti na simptome punjenja urinom ili pražnjenja urina, održavaju se tokom dugoročnog liječenja. Potreba za kateterizacijom ili operacijom je značajno odložena.
Antagonisti alfa1-adrenoreceptora mogu da smanje krvni pritisak, tako što smanjuju periferni otpor. U toku studija obavljenih s tamsulozinom, nije zapaženo smanjenje krvnog pritiska koje je imalo klinički značaj.
